Konjenital miyopatilerin tanı ve tedavisine bakış
Histopatolojik özelliklerine göre konjenital miyopatilerin klasifikasyonu
Konjenital miyopatiler kas biyopsisinde belirgin yapısal anormalilerle tanımlanan, ortak klinik bulguları olan bir grup genetik kas hastalıklarıdır.
Bu grup miyopatiler, genetik miyopatilerin yaklaşık olarak %2’ sini oluşturur.
Konjenital miyopatilerin dört geniş patolojik paterni vardır.
- Protein inklüzyon miyopatileri (örneğin; nemalin miyopatiler, miyozin depo miyopatileri),
- Kor miyopatiler (örn. santral kor hastalığı, multi-minikor hastalığı),
- İnternalize nükleusu olan miyopatiler (örn. miyotübüler ve sentronükleer miyopatiler),
- Anormal lif boyutu olan miyopatiler (örneğin; konjenital orantısız lif boyutu).
Konjenital miyopatilerde ortak görülen klinik özellikler
- Doğumda veya doğumdan hemen sonra jeneralize hipotoni ve zayıflık, emmede güçlük ve sıklıkla geçici solunum desteğine başvurudur.
- Çoğu çocuğun uzun bir yüzü, dolikosefalisi, yüzde zayıflık ile beraber yüksek damağı vardır
- Hipotoni ve azalmış veya alınamayan derin tendon refleksleri hemen hemen her zaman vardır.
- En ağır hastalarda azalmış in utero fetal hareketler ve polihidroamnios görülür ve asla bağımsız soluk alamazlar.
- Kalçaların konjenital dislokasyonu tüm miyopatilerde görülebilmesine rağmen sıklıkla “ryanodine” reseptör (RYR1) miyopatilerinde görülür.
- Zeka düzeyleri çoğunlukla normaldir. Bazı müsküler distrofilerde görülenin aksine primer kardiyak tutulum nadirdir.
Tanısal yaklasım
- Diğer tanıları dışlamak
- Kas biyopsisinin rolü: Konjenital miyopatili hastaların yaklaşık 2/3’ünde genetik tanı yapılabilir
- Kas görüntüleme: Uyluk ve alt ekstremitenin magnetik rezonans görüntülemesi teşhiste kullanışlı ek yöntemlerden biridir
- Genetik testler: Bu genler prognoz hakkında önemli bilgiler verir
Tedavide genel yaklaşımlar
- Ortopedik sorunlar
Aşil tendon kontraktürleri
Skolyoz Cerrahisi major deformiteleri önlemek ve solunum fonksiyonlarını koruma amaçlı yapılır.
Aerobik egzersizden (örneğin yüzme, bisiklet binme gibi egzersizler) yararlanabilir.
- Beslenme sorunları
- Solunum problemleri
Doğumdan itibaren ve bir aydan fazla süre devamlı ventilasyon gerektiren solunum kas zayıflığı kötü prognozu gösterir.
Farklı tiplerde konjenital miyopatiler
Nemalin miyopatisi
Nemalin miyopatisi (NM) konjenital miyopatilerin en sık görülen formlarıdır
Klinik fenotiple iç içe geçmiş altı genetik sebep vardır. Dünya çapında neredeyse NM ailelerinin yarısında görülen nebulini kodlayan NEB adlı büyük gen testlerinin pahalı olması tanıda zorluklar yaratmaktadır.
ACTA-1, α-iskelet aktinini kodlar ve NM ailelerinin yaklaşık %25’ini oluşturan ağır konjenital zayıflığı olanların %50’sini oluşturan en sık ikinci nedendir.
İki tropomiyozin geninin (TPM2 ve TPM3) her biri NM’ nin %5’ ini oluşturur ve dominant veya resesif olabilir.
NM konjenital miyopatisinde kas MRG’si diğer miyopatilere nazaran daha az kullanışlıdır.
TTNT1 ve CFL2 aynı zamanda NM’ye neden olur fakat bu formları çok nadir olduğu için bu genlere genellikle bakılmaz.
Kor miyopatileri
Kor miyopatilerinin 2 ana formu vardır.
- Santral kor hastalığı (CCD)
Klasik CCD çoğunlukla RYR1 mutasyonuna bağlı oluşur ve malign hipertermi ile arasında kuvvetli bir korelasyon vardır.
- Multiminikor hastalığı (MmD)
Bugüne kadar tanımlanan iki sık sebebi vardır.
- MmD hastalarının neredeyse yarısı seleneprotein N kodlayan SEPN1 mutasyonlarına bağlı daha büyük çocuklarda daha belirgindir.
- MmD’ in ikinci sık sebebi RYR1 genidir. RYR1 geninde düşünülen, muhtemel veya var olan bütün RYR1 mutasyonlarında genel anestezi sırasında yüksek malign hipertermi riski vardır ve önlem alınmalıdır.
Sentronükleer miyopatiler
Nükleusun artmış internalizasyonu (içeri doğru yerleşik oluşu) sentronükleer miyopatide (CNM) kas histolojisinde ana bozukluktur.
Sık görülen (MTM1, DNM2) ve nadir görülen (BIN1) ile tanımlanmış genetik sebep vardır
- X- e bağlı miyotübüler miyopati
Ağır bir CNM’dir. Yenidoğan erkek bebeklerde solunum yetmezliği olur.
Oftalmopleji, prematurite, doğumda boy uzunluğunda artış sık görülür.
Yoğun tedaviye rağmen çoğu 1 yaşından önce ölür, yaşayabilenler ventilatöre bağımlı olur.
- DNM2 ilişkili sentronükleer miyopati
DNM2’deki mutasyonlar otozomal dominant sentronükleer miyopatilerin en sık nedenidir. DNM2’deki mutasyonlar aynı zamanda Charcot-Marie-Tooth hastalığına (CMTDIB) neden olur, bu iki hastalığın kombine bulguları bildirilmiştir.
Miyozin depo miyopatisi
Miyozin depo miyopatisinde belirgin histolojik anormaliler: tip 1 (yavaş kasılan) kas liflerinde plazma membranının hemen altında bulunan hiyalin cisimlerinin varlığıdır
Çoğu ailede tip 1 kas lifleri ve kalp kasında bulunan miyozin izoformunu kodlayan MYH7 geninin otozomal dominant mutasyonları bulunur
Konjenital lif-tip orantısızlığı
Hastalar tipik konjenital miyopati klinik bulgularıyla başvurabilirler
Bu hastalarda korlarda, rodlarda veya internalize nükleuslarda anormallik görülmez ama esas anormallik lif boyutlarında veya oranlarındadır.
Yine de ana histolojik bozukluk tip 1 liflerinin tip 2 liflerinden küçük olmasıdır ve buna bağlı olarak konjenital lif tipi orantısızlığı (CFTD) denilir.
CFTD’si olan hastalarda özellikle TPM3 mutasyonu olanlarda erken dönemde solunum yetmezliği sıktır hastalar ambulatuvar olsa bile nokturnal hipoventilasyona dikkat edilmelidir.
Gelecekteki perspektifler
Yaklaşık konjenital miyopatilerin üçte birinde en iyi klinik merkezler bile genetik tanıyı koyamamaktadır.
Tüm gen sekanslaması yeni konjenital miyopati genlerinin keşfini kolaylaştıracak gibi görünmektedir. Genetik teknolojideki gelişmeler eğer uygulanabilirse aynı zamanda tanıyı basitleştirebilir ve büyük ölçekli gen sekanslaması rutin olarak kullanılabilir.