OREKSİN / HİPOKRETİN’in MARİFETLERİ
Hipokretin olarak da bilinen Orexin uyarılma, uyanıklık ve iştahı düzenleyen bir nöropeptiddir. Bireyin kısa süreli kas tonusu kayıpları (katapleksi) yaşadığı tip 1 narkolepsinin en yaygın şekli, onu üreten hücrelerin tahrip olması nedeniyle beyindeki oreksin eksikliğinden kaynaklanır.
İnsan beyninde yalnızca 10.000–20.000 adet oreksin üreten nöron vardır, ağırlıklı olarak perifornik alanda ve lateral hipotalamusta bulunur. Uyanıklığı, beslenmeyi ve diğer davranışları düzenleyerek merkezi sinir sistemi boyunca geniş bir alana yayılırlar. İki tür oreksin peptidi ve iki tür oreksin reseptörü vardır.
Orexin, 1998'de fare beyni üzerinde çalışan iki bağımsız araştırmacı grubu tarafından neredeyse aynı anda keşfedildi. Bir grup buna Yunanca'da "iştah" anlamına gelen oreksis'ten oreksin adını verdi; diğer grup buna hipokretin adını verdi, çünkü hipotalamusta üretilmekte ve başka bir peptit olan sekretine zayıf bir benzerlik göstermektedir. Resmi olarak, hipokretin (HCRT) genlere ve transkriptlere atıfta bulunmak için kullanılırken, orexin kodlanmış peptitlere atıfta bulunmak için kullanılır. Sıçan beynindeki oreksin sistemi ile insan beynindeki sistem arasında önemli bir benzerlik vardır.
Oreksin-A ve -B'nin merkezi olarak uygulanmasının gıda alımını arttırdığı bulgusuna dayanarak, oreksin sisteminin ilk olarak gıda alımının uyarılmasında rol oynadığı öne sürülmüştür. Ayrıca uyanıklığı tetikler, enerji tüketimini düzenler ve viseral fonksiyonu düzenler.
Kahverengi Adioz Aktivasyonu
Bir çok çalışma, oreksin nöronlarının, enerji tüketimini artırmak için sempatik sinir sistemi aracılığıyla kahverengi yağ dokusu (BAT) aktivitesini düzenlediğini desteklemektedir.
Uyanıklık
Son araştırmalar oreksin sisteminin önemli bir rolünün, bir hayvanın uykuda mı yoksa uyanık ve aktif mi olacağını belirlemek için metabolik, sirkadiyen ve uyku borcu etkilerini entegre etmek olduğunu göstermektedir. Oreksin nöronları, dopamin, norepinefrin, histamin ve asetilkolin sistemleri dahil olmak üzere uyanıklıkta önemli rollere sahip çeşitli beyin çekirdeklerini güçlü bir şekilde uyarır ve uyanıklık ve uykuyu stabilize etmede önemli bir rol oynar gibi görünmektedir.
Bir oreksin reseptör mutasyonunun uyku bozukluğuna neden olduğu keşfi köpek narkolepsisi Doberman Pinschers'ta bir oreksin reseptör mutasyonunun köpek narkolepsisine neden olduğu keşfi, daha sonra bu sistemin uyku düzenlemesinde önemli bir rolü olduğunu göstermiştir.
İnsanlarda, narkolepsi, insan lökosit antijeni (HLA) kompleksinin spesifik bir varyantı ile ilişkilidir. Ayrıca, genom çapında analiz, HLA varyantına ek olarak, narkolepsili kişilerde T-hücresi reseptörü alfa lokusunda spesifik bir genetik mutasyon da sergilediğini göstermektedir. Birlikte bu genetik anomaliler, immün sistemin kritik oreksin nöronlarına saldırmasına ve öldürmesine neden olur. Bu nedenle, narkolepsili kişilerde oreksin üreten nöronların yokluğu, bir otoimmün bozukluğun sonucu olabilir.
İştah
Oreksin, yemek için isteği arttırır ve üretimini teşvik eden maddelerin işleviyle ilişkilidir. Oreksinin ayrıca, “önleyici sindirim sonrası geri bildirimi” baskılayarak yemek boyutunu arttırdığı da gösterilmiştir. Bununla birlikte, bazı araştırmalar, oreksin'in beslenme üzerindeki uyarıcı etkilerinin, genel gıda alımını zorunlu olarak artırmadan genel uyarılmaya bağlı olabileceğini düşündürmektedir.
Bağımlılık
Ön araştırmalar, kokain, opioid ve alkol bağımlılığının tedavisinde oreksin blokerlerinin potansiyelini göstermektedir.
Nikotin bağımlılığında oreksin katılımı çalışmaları karışık sonuçlar vermiştir.
Lipid metabolizması
Orexin-A'nın (OXA) son zamanlarda lipid metabolizmasının bir yönü üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. OXA, 3T3-L1 adipositlerinde glukoz alımını uyarır ve artan enerji alımı, lipidler (triasilgliserol) olarak depolanır. OXA böylece lipogenezi arttırır. Ayrıca lipolizi inhibe eder ve adiponektin salgılanmasını uyarır. Bu etkilerin çoğunlukla PI3K yolu aracılığıyla verildiği düşünülmektedir çünkü bu yol inhibitörü (LY294002) adipositlerdeki OXA etkilerini tamamen bloke etmektedir. OXA ve lipid metabolizması arasındaki bağlantı yenidir ve şu anda daha fazla araştırma aşamasındadır.
Mod
Yüksek düzeylerde oreksin-A insan deneklerde mutlulukla ilişkilendirilirken, düşük düzeyler üzüntüyle ilişkilendirilmiştir. Bulgu, orexin-A seviyelerinin artırılmasının insanlarda ruh halini yükseltebileceğini ve bu nedenle depresyon gibi bozukluklar için gelecekteki olası bir tedavi olabileceğini düşündürmektedir.
Klinikte Kullanım
Oreksin/hipokretin sistemi, her iki oreksin reseptörünü bloke ederek çalışan uykusuzluk ilacı suvorexant'ın (Belsomra) hedefidir. Suvorexant, faz III denemesinden geçmiştir ve 2014 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından bir yıl önce onaylanmadıktan sonra onaylanmıştır. FDA onaylı diğer oreksin antagonistleri, lemborexant (Dayvigo) ve daridorexant (Quviviq).
2016 yılında, Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi, kokain bağımlılığı olan kişiler için suvorexant kullanımı için bir klinik deneme kaydetti. İşaret tepkiselliğini, kaygıyı ve stresi ölçmeyi planlıyorlar.
Diğer potansiyel kullanımlar
İntranazal oreksin, primatlarda, özellikle uykusuz durumlarda,kognisyonu artırabilir, bu da gündüz aşırı uyku halinin tedavisi için bir fırsat sağlayabilir.
Bir çalışma, oreksin nöronlarının sıçanlarda pontin retiküler formasyona transplantasyonunun mümkün olduğunu bildirmiştir, bu da narkolepsiyi tedavi etmek için farmakolojik müdahalelere ek olarak alternatif terapötik stratejilerin geliştirilmesine işaret etmektedir.
KAYNAKLAR
Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al (February 1998). "Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior". Cell. 92 (4): 573–85.
de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, et al (January 1998). "The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (1): 322–7.
Martins L, Seoane-Collazo P, Contreras C, et al (August 2016). "A Functional Link between AMPK and Orexin Mediates the Effect of BMP8B on Energy Balance". Cell Reports. 16 (8): 2231–42.
Tupone D, Madden CJ, Cano G, Morrison SF (November 2011). "An orexinergic projection from perifornical hypothalamus to raphe pallidus increases rat brown adipose tissue thermogenesis". Journal of Neuroscience. 31 (44): 15944–55.
Sherin JE, Elmquist JK, Torrealba F, Saper CB (June 1998). "Innervation of histaminergic tuberomammillary neurons by GABAergic and galaninergic neurons in the ventrolateral preoptic nucleus of the rat". The Journal of Neuroscience. 18 (12): 4705–21.
Lu J, Bjorkum AA, Xu M, et al (June 2002). "Selective activation of the extended ventrolateral preoptic nucleus during rapid eye movement sleep". The Journal of Neuroscience. 22 (11): 4568–76.
Lin L, Faraco J, Li R, et al (August 1999). "The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene". Cell. 98 (3): 365–76.
Klein J, Sato A (September 2000). "The HLA system. Second of two parts". The New England Journal of Medicine. 343 (11): 782–6.
Narcolepsy is an autoimmune disorder, Stanford researcher says". EurekAlert. American Association for the Advancement of Science. 2009-05-03. Retrieved 2009-05-31.
Baird JP, Choe A, Loveland JL, et al (March 2009). "Orexin-A hyperphagia: hindbrain participation in consummatory feeding responses". Endocrinology. 150 (3): 1202–16.
Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G (September 2005). "A role for lateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking". Nature. 437 (7058): 556–9.
Smith RJ, See RE, Aston-Jones G (August 2009). "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking". The European Journal of Neuroscience. 30 (3): 493–503.
Skrzypski M, T Le T, Kaczmarek P, Pruszynska-Oszmalek E, et al (July 2011). "Orexin A stimulates glucose uptake, lipid accumulation and adiponectin secretion from 3T3-L1 adipocytes and isolated primary rat adipocytes". Diabetologia. 54 (7): 1841–52.
Blouin AM, Fried I, Wilson CL, et al (2013). "Human hypocretin and melanin-concentrating hormone levels are linked to emotion and social interaction". Nature Communications. 4: 1547.
"BELSOMRA® (suvorexant) C-IV". Belsomra. Retrieved 2015-10-31.
Ventura J, ed. (2014-08-31). "FDA approves new type of sleep drug, Belsomra". Food and Drug Administration (FDA). Retrieved 2015-10-31.
Billiard M (June 2008). "Narcolepsy: current treatment options and future approaches". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 4 (3): 557–66. PMC 2526380. PMID 18830438.
Arias-Carrión O, Murillo-Rodriguez E, Xu M, et al (December 2004). "Transplantation of hypocretin neurons into the pontine reticular formation: preliminary results" (PDF). Sleep. 27 (8): 1465–70.